肝素产量受生猪供应链影响？生物合成法或将解决这一难题
发布时间：
2020-08-14
标签：肝素，产量，生物合成，抗凝
肝素是全球在产药物中，处方使用最广泛的生物药。肝素的强效抗凝活性和安全性，使其成为预防深静脉血栓形成和肺栓塞的首选药物。在临床上主要用于抗凝血、抗血栓治疗；同时也是生产低分子肝素等药物的原料，其临床效果明确，处方用量大。近年来，肝素一直备受关注，但由于肝素主要从猪牛羊等动物的小肠等组织中提取，而适合于生产肝素的生猪产量有限，再加上非洲猪瘟等因素的影响，使得肝素产量大大受到限制，肝素价格也一直居高不下，肝素原料的短缺成为目前急需解决的问题之一。
加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系Ryan J. Weiss博士等的一项研究发现，肝素与硫酸乙酰肝素生物合成的转录调节因子ZNF263（锌指蛋白263）。这一研究结果，标志着距离使用培养细胞制造肝素的目标，又靠近了一步。研究小组发现肝素生物合成中的一个关键基因 ZNF263 （锌指蛋白263），通过基因工程技术控制培养细胞系中的这种调节因子，为采用受控细胞培养安全生产肝素铺平道路。对于探索采用工业化方法生产肝素，意义重大。
研究者使用CRISPR/Cas9，在通常不产生肝素的人细胞系中使ZNF263发生突变。对该细胞系正常生成的硫酸乙酰肝素进行化学修饰，结果显示相关产物的反应性更接近于肝素。进一步实验证明ZNF263抑制与肝素生成相关的关键基因。对人白细胞基因表达数据的分析结果表明，肥大细胞中与体内生成肝素相关的ZNF263与嗜碱性粒细胞出现抑制。研究人员认为，在大多数细胞类型中，ZNF263似乎是肝素生物合成的活性抑制因子，在这些细胞中抑制ZNF263，能够通过生物合成生成肝素。这一发现，对最终实现肝素的生物合成具有重要意义，在工业中使用的细胞系(如通常无法产生肝素的CHO细胞)可以通过基因改造使ZNF 263失活，从而使它们像肥大细胞一样能够产生肝素，但是最后能不能成功，能不能达到量产，这也是一个需要时间进行考证的重大研究。
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